Az Érmellék az Árpád-kor óta lakott település. Érkeserű – egyes feltételezések szerint – azonban kb. 4000 éve lakott hely. A honfoglalás előtti ezen a vidéken szlávok laktak. Érkeserű területén több régészeti lelőhely található: bronzkori urnatemető, földvár és település nyomai, római kori leletek, gepida temető, avar sírleletek.

A Márton-féle telken a Kr. u. 1-3. századból származó népes szarmata település soros temetkezése került elő. A Forrásdombon nagy kiterjedésű soros avar temetőt tártak fel. A sírleletekből ítélve Andrássy Ernő orvos-régész arra következtetett, hogy egyes avar települések megérték a honfoglaló magyarok betelepülését, így az avar közösségek alkotó részei lettek a honfoglalás utáni magyarságnak. Érdekes lelet volt egy nagyon öreg nő zsugorított csontváza oldalra fektetve, amelynek valószínűleg összekötve voltak a végtagjai – így földelhették el annak idején a boszorkányokat!

Honfoglalás előtti, valószínűleg szláv eredetű földvár állott az Érmelléken nemcsak Érkeserűben (a Püspökhalom tetején), hanem Kólyon és Nagylétán is.

Érkeserű nevével először 1215-ben találkozhatunk Quesereu formában a Váradi Regestrumban. Ebben az időben Lőrinc poroszló lakhelye, királyi birtok.

A történelem folyamán névalakja a következőképpen változott: 1236 Kueserew, 1291–1294 villa Keseru, 1307 Keserew, 1323 Kezereu, 1333 sacerdos de villa Keseres, 1337 Keserev, 1587 Keserew, 1692 Kesserű, Keserü, Kessery, 1828 Ér Kesserü, 1851 Ér-Keserü.

Neve a "kis erű" szóösszetételből vagy "keserű" (ártézi) vízéből eredeztethető. A Kis-Ér, Kis-Erű eredet talán azért is valószínűsíthető, mert Kiskereki határában a tatárjárás előtt létezett egy Nagy-Ér nevű település, mellyel rokon elnevezésű lehetett.

IV. Béla király (1235–1270) a 13. század első felében az Osl-nemzetség egyik tagjának, talán éppen annak a Peturnak ajándékozta Keserűt, akit 1236-ban a bihari királyi birtokok visszaszerzésére kiküldött bizottságban említenek. Fényes Elek Geográphiai Szótárában Keserűi Péternek nevezi őt, akinek valószínűleg Keserűben volt birtoka és innen vette nevét a község. Az Osl-nemzetség az 1230-as években kerülhetett a Dunántúlról Biharba; egyik tagja, Benedek váradi püspök volt 1231–1242 között.

A tatárjárás alatt a hagyományok szerint a Nagyszigeten levő Faluhely-nek nevezett részben volt a falu, ebbe a nádasokkal körülvett erdőbe menekült a falu népe az ellenség elől. Régészeti leletek ezt azonban nem bizonyítják. Az elpusztult községet a mai helyen építették fel; legrégebbi része a Tökmata.

Nagy Lajos király (1342–1382) idejében a váradi püspökség is részt kapott belőle. Valószínűleg a mai Püspökdombnak nevezett magaslaton állhatott kápolnája, temetővel körülvéve. A Püspök-halom tetején egy 14. századi (valószínűleg leégett) kápolna maradványai kerültek elő. Falain kívül tölgyfakoporsóban találtak meg egy női csontvázat, szájában Nagy Lajos király (1342–1382) ezüst dénárjával.

1350-ben Szatmárnémetivel és Szalaccsal együtt várossá nyilvánítják.

A kihalt Osl-nemzetség helyett 1366-ban Jakcs mester kapja meg királyi adományként a községet, az ő vagy utódai emlékét viselheti a Jakacsi-domb megnevezés.

A 14. század folyamán közepes nagyságú falu lehetett. Püspöki tizede a 13. században csak tíz kepe, papjai 1333-1337-ben csak 6 garast fizettek pápai tizedként.

1436-ban a Balogh, Beches, Zathmary magyar eredetű személynevek léteztek. 1459-ben magyar nevek: Adony, Almosdy, Balogh, Borzay, Beulchy, Chepay, Dorog, Fekethe, Gyerghfy, Halaz, Heghy, Kadar, Kereky, Kechy, Kouacz, Keumez, Layos, Letay, Molnos, Alaymereo, Ethwes, Pethny, Soos, Zekel, Zylagh.

1453-ban, V. László idejében a váradi püspököt keserűi birtokában megerősítik.

1552-ben Horváth Péter szerez Keserűben birtokot. Ekkor, Székelyhíd és Diószeg reformálódásával egyidőben tör be a reformáció Érkeserűbe is. 1560-ban már az egész falu református. Legkorábbi ismert református lelkipásztora Laki Márton – 1600-ban ordinálták. Egyházi iskolája 1587-től volt a református gyülekezetnek. Legrégebbi úrasztali eszközei egy 1597-ben készült ónkanna és egy 1638-ban készült ezüstkehely, mely Fráter Pál és neje adománya. Az egyházközség 1645-ben öntetett harangját egy későbbibe önthették be.

1599-ben a Baghi, Balogh, Boros, Beolchi, Buza, Cheoghi, Chengeri, Dayka, Dobos, Fekete, Gal, Georgy, Hegedws, Hegy, Kis, Kochis, Kouachi, Kozoros, Mako, Mester, Nagy, Negyvoelgy, Sas, Zabo, Zathmary, Zenthbarath, Ziuos, Tholdy, Tolnay, Vnoka, Vincze, Veoreos magyar személynevek fordultak elő.

1628-ban Bethlen Gábor fejedelem az ippi és érkeserűi Fráter családnak adományozza.

Ippi és érkeserűi Fráter István kancellári apród, később Bocskay várkapitánya Szentjobbon 1605-ig; 1605-1629 között erdélyi ítélőmester; 1606-ban pedig már Bocskay titkára. 1628-ban odaadó hűséges munkásságáért (miután már Bocskaytól adományba kapta Nagyselindet és Fancsikát, Báthori Gábortól Cséhtelket, Rogozt és Bélmezőt) Bethlen Gábortól Dévény várában kelt adománylevél szerint Érkeserűt Barát-Püspöki nevű pusztával kapta adományban, az érkeserűi előnév használata mellett. Neje Suselich Horváth Ilona volt. Csak II. Fráter Pál (Rákóczy György alatt hajdúkapitány) telepedett le állandóan Érkeserűn 1654-ben, feleségével, a fejedelmi családból származott nagybarcsai Barcsay Annával.

A török támadások idején, de még a kuruc időkben is a mocsár védte meg a falu népét. A gyulai bég 1573-as portyázása során a falu megmenekült. Szejdi pasa 1600-as székelyhídi hadjárata során a falu a Nagysziget mocsaraiba menekül hosszabb időre.

Míg Keserű 1552-ben (az első adóösszeírás tanúsága szerint) 44 portával rendelkezik, megközelítőleg 270-300 lakossal; addig a nagy menekülés után, 1692-ben az összeírók csak 8 lakost találtak benne. 1692-ben birtokosok: Joannes Szakmari, Stepahnus Minzce (Vincze), Stephanus Kovacz, Georg Balogh, Gregorius Balogh, Michael Doka, Michael Szász, Joannes Sixai.

1720-ban már 20 adóköteles családot vesznek számba (kb. 100 lelket).

1784-ben 170 házban 215 család él, összesen 1031 lakos. A férfiak közül 2 pap, 86 nemes, 48 paraszt, 37 paraszt vagy polgár örököse, 132 zsellér.

“Szinte lehetetlen, hogy Érkeserűt teljesen elkerülte volna az ismételt veszedelem. De az érkeserűi hagyományokban nyoma sincs az ilyen emlékeknek. Ha csak a tatárok elől a Nagyszigetre történt menekülés mondája nem ilyen emlék, amely talán ebből az időből és nem 1241-ből származik. … Nem őrizték meg az emlékét Bocskai álmosdi győzelmes csatájának (1604). Éppen így hiányzik II. Rákóczi Ferenc felkelésében és az 1848-as szabadságharban való részvétel tudata.” – írja Márton Béla: Érkeserű leírása (Debrecen, 1943.) című monográfiájában.

A reformátusok 1849-ben harangot is adtak ágyúöntés céljából, honvédnek vonult be Fráter Ferenc szolgabíró és Dorkó Miklós tanító. A szabadságharc után a Fráter család szerez benne birtokot. A Kastélyszigeten egykor felépült Fráter-kúria már régen elpusztult. A szabadságharc idejében a Fráter-nemzetségbeliek 40-en birtokosok.

A reformáció következtében megszűnő római katolikus plébániát 1755-ben alapítják újra, első plébánosa Komáromi István volt. Ugyanabban az évben katolikus elemi iskola is szerveződik. A mai római katolikus templom 1825-ben épül, miután 1740-44 között már építették egy kisebb templomot. A mai szentély helyén egy malom állt valamikor. A templom alatt kripta van, melybe Hahóthi István 1806-ban elhunyt plébánost, valmint a telket adományozó 1878-ban elhunyt Kraynikfalvi Karynik Alajost és 1884-ben elhunyt feleségét, Vajai Vay Júliát temették.

A református egyház anyakönyvi feljegyzései 1765-ből valók. 1800-ban a bővítik az ősi, reformáció korabeli templomot, ekkor bővül a keleti felének hozzáépítésével.

A 19. század első felében Nemess Ádám, Németh Albert, Fráter Lajos és László, Kazinczy Viktor és Sándor, a Péchy és a Semsey család birtokosok. A 20. század elején Márton Imrének és Sándornak, Kuthy Károlynak és báró Wangenheim Gyulának van itt nagyobb birtoka.

Az első világháborúban 65-en, a másodikban 22-en haltak hősi halált a harctéren. A református templomban elhelyezett emléktábla a következő neveket örökítette meg:

"Az I-ső és II-ik világháborúban elhalt református testvéreink: 1914–1918: Balajti József, Beke Győző, Bertalan Sándor, Boldizsár Sándor, Daróczi Lajos, Giczei József, Giczei Lajos, Jakó Bálint, Jakó Imre, Jakó Sándor, Kardos József, Kardos Sándor, Kiss Dániel, Kis Károly, Kis Pál György, Kiss Sándor, Kis Sándor, Kósa Imre, Kósa Károly, Lengyel Károly, Lengyel Lajos, Létai József, Létai Sándor, Létai Zsigmond, Lévai József, Lovas Károly, Lovas Sándor, Méhész Sándor, Nagy Ferenc, Nagy István, Nagy József, Nyéki József, Osváth Lajos, Papp Imre, Papp Lajos, Prém Imre, Rózsa Péter, Rózsa Sándor, Sass Bálint, Sass Gábor, Sas István, Sas Lajos, Sas Márton, Sas Sándor, Sas Zsigmond, Szakács Sándor, Szatmári József, Szentmiklósi Sándor, Szilágyi Károly, Szilágyi Imre, Szilágyi Zsigmond, Vincze Sándor. 1939–1945: Bálint László, Bertalan Lajos, Borbély Károly, Borbély Sándor, Gábor Károly, Gábor Sándor, Kiss Imre, Kósa László, Lovass Dániel, Munkácsi Gábor, Palczert János, Pap Lajos, Sass József, Sas Lajos, Szatmári Gábor, Szatmári László, Szilágyi József, Szoboszlai Miklós, Zahorák Márton. Neveiket megörökítette a hozzátartozók hálás szeretete. 1958."

1943-ban Márton Béla így ír Érkeserű közlekedési viszonyairól és a kialakult politikai helyzetről: "Az áldatlan közlekedési állapotok oka elsősorban a község nagyrészét határoló mocsár. Csakhogy észak és dél irányban az Érmihályfalvát és Székelyhidat összekötő út a községen megy át és ennek megépítése állandó összeköttetést tudna biztosítani a községnek a külvilággal. Az út nagy jelentőségét bizonyítja az is, hogy a románok is felismerték hadászati jelentőségét és ezért iparkodtak tank-árokkal megakadályozni felhasználhatóságát. Már a múltban is főútvonal alakult volna itt ki, de a megépítésére azért nem került sor, mert a község mindig 48-as képviselőre szavazott s ezt büntették meg azzal, hogy nem építettek utat a számára."

Az Érmellék mocsarait 1968–69-ben lecsapolták. Sajnos, sikertelen volt az érkeserűi Nagysziget védetté nyilvánítása. A halászat, mint főfoglalkozás megszűnt; számos addig "konzervált" hagyomány, szokás eltűnt. Érkeserű is nyitottabbá vált több szempontból a külvilág felé, közlekedési viszonyai azonban ma is elzárják a világtól, mint az egykori mocsár.

"Ezzel szemben azonban jogosan hivatkozhat az érkeserűi arra, hogy utak nélkül nincs kereskedelem és ha nincs mód az értékesítésre, akkor a termelés sem fejlődhetik. Így volt Széchenyi idejében egész Magyarországon, így van ez most a többek között Érkeserűben is. E falu élete világosan megmutatja az út jelentőségét egy falu életében. Úttal, vasúti állomással Érkeserű bizonyára eleven, mozgalmas és jómódú községgé fejlődne, nélkülük pedig senyved." – idézhetjük ismét Márton Béla monográfus ma is érvényes következtetéseit.